研发慢性淋巴细胞白血病的新药将进入临床 药监局发布指导原则

今年6月底，中国国家药监局药品审评中心(CDE)发布《慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称《技术指导原则》)，向社会各界征求意见和建议，征求意见时限为自发布之日起1个月。

根据CDE的通知，该《技术指导原则》是为了进一步明确技术标准，使慢性淋巴细胞白血病(CLL)适应症的新药研发人员更准确地把握疾病特征，并推动以患者为核心的新药研发理念，在临床试验设计和执行过程中更深入地关注和了解患者的需求。

一、概述

CLL是一种主要发生在中老年人群的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其总体发病率因社会老龄化程度的加深呈增高趋势。在过去的20年里，CLL的治疗选择不断增加，治疗理念和临床实践正在快速发生变化，患者的生存时间和无进展生存时间不断得到延长。同时，由于CLL的惰性特征和高发于老年人的特点，相比其他恶性肿瘤，CLL新药临床试验在设计和执行中需要更加关注患者的治疗目标和需求，以在保持和改善患者生活质量与传统抗肿瘤治疗理念之间达到平衡。

小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)与CLL是同一疾病的不同表现，但确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。除LuganoⅠ期SLL采用局部放疗外，其他治疗指征和治疗选择与CLL相同。因此本技术指导原则除诊断、疗效评价标准等临床上存在差别的内容外，其他内容同样适用于SLL。

《技术指导原则》强调，应用本技术指导原则时，研发人员还应同时参考国际人用药品注册技术协调会(ICH)和其他海内外已发布的相关技术指导原则。

二、基于疾病特征的临床研究特殊考虑

原则上，CLL新药临床试验应以具有治疗需求，即存在治疗指征的患者为研究人群，方案中应该明确定义"治疗指征"。如果某一创新药希望开展CLL早期干预的临床试验(即纳入无常规"治疗指征"的患者)，需要非常谨慎。

启动某一新药在CLL人群中的临床试验时，应结合药物的机制和潜在毒性，对目标人群进行预判，例如细胞毒性药物选择年龄＜65周岁或治疗目标为通过深度缓解延缓疾病进展的患者，而低毒性可长期维持治疗的靶向药物或治疗方案则可选择身体状态欠佳或以改善预期寿命期间生活质量为治疗目标的老年患者。

确定治疗指征和治疗目标后，需根据患者的一般情况、生物学特征和治疗目标进行分层治疗。具有某些生物学特征(例如del17p、TP53突变)的患者通常对化疗反应不佳而对新的治疗手段有更大的临床需求。此外，为了提高临床试验筛查受试者的可操作性，应在入组前结合患者的年龄和健康状态评估结果判断患者大致属于哪个治疗分层。

三、剂量探索

首先，应根据药物机制选择剂量探索的整体方向和策略;其次，根据确定扩展剂量或后期研究剂量的具体方法，并结合前期研究所纳入受试者的整体特征，分析是否需要在高龄患者中进一步开展相对较低剂量方案的探索性研究，以及是否需要根据不同人群的治疗目标调整给药剂量。

此外，给药时长的合理性也应该是探索阶段需要重点关注的问题之一。最后，老年患者合并肝肾功能损伤者比例高，骨髓代偿能力相对较弱，存在基础疾病并且需要服用其他药物治疗的可能性大，因此应该尽早开展肝肾功能对药代动力学影响、药物相互作用相关研究。

四、有效性终点

CLL人群临床试验中与抗肿瘤疗效相关的有效性终点，包括缓解率、时间相关指标和症状终点等，遵循抗肿瘤药物临床试验终点的一般原则和定义，主要包括:1)缓解或进展的定义，包括完全缓解、部分缓解、疾病进展、微量残留病等;2)时间相关指标，如无进展生存期(PFS)、无事件生存期、缓解持续时间、总生存期等;3)以及生活质量评价及患者报告结局。

五、关键性注册研究

探索性研究应该与关键性注册研究有良好的延续性，且其研究结果互为支持，因此在设计探索性研究时也可以参考本章提出的定义和要求，主要包括基线评估、人群定义、分层因素、对照选择、研究终点。

近年不断涌现新药物和新方案，CLL患者的PFS显著改善，即使以无进展生存期(PFS)作为主要疗效终点的临床研发周期也被明显延长，给新药研发带来了不小的挑战。鼓励研发机构从以下几个方向加强探索:1)优势人群挖掘，探索创新药在对现有治疗手段反应不佳者中是否有突出优势;2)替代终点与临床终点的相关性研究;3)突破传统治疗策略。对当前常规治疗策略无法满足的临床需求进行深入地剖析提出解决思路，并在新药临床研究中加以探索验证作为关键性注册研究的设计依据。

六、安全性评价

由于多数CLL患者在临床试验的基线期即存在一定程度的外周血细胞计数降低，因此采用与其他瘤种相同的血液系统毒性评价标准，可能会导致起始治疗时患者已经存在2-4级血液系统毒性。因此，针对CLL的特点，《技术指导原则》给出了改良后血液系统毒性评级标准。

七、上市后要求

应至少从三个方面考虑CLL创新药的上市后要求:1)继续充实长期用药的安全有效性数据;2)给药方案优化;3)临床风险管理计划。