在一项肿瘤疫苗研究中，中国学者设计了一种口服肿瘤疫苗，通过对大肠杆菌的基因工程改造，在各种小鼠癌症模型中显示出抗肿瘤作用。与注射疫苗相比，口服疫苗主要有三个优点：激活的免疫反应可能更强；可激活粘膜免疫；口服方法比注射方便得多，疫苗接种更快，人们的依从性更高，不需要专业人员接种疫苗。
什么是口服肿瘤疫苗？口服肿瘤疫苗的优点是什么，可以解决患者的问题是什么？记者采访了中国科学院国家纳米科学中心研究员聂广军。
口服疫苗优势明显，但开发难度大
"小时候吃的糖丸疫苗，其实是针对脊髓灰质炎的口服疫苗。"聂广军说，据研究论文报道，科学家正在开发的口服新冠肺炎疫苗在动物实验中取得了显著成效。
与注射疫苗相比，口服疫苗主要有三个优点。
首先，激活口服疫苗的免疫反应可能更强。"注射疫苗一般只能通过注射部位周围的引流淋巴结进行免疫刺激，范围相对有限。肠道实际上含有体内约70%的免疫细胞，是体内最大的免疫器官之一。如果能通过口服疫苗刺激肠道内的免疫细胞，激活的免疫反应会非常强烈。"聂广军说。
"理论上，受疫苗刺激的免疫细胞越多，激活的免疫反应越强，最终对身体的保护就越强。就口服肿瘤疫苗而言，疫苗激活的免疫细胞越多，对肿瘤细胞的抑制作用就越强，治疗效果可能就越好。"聂广军解释道。
"当然，过度激活免疫系统也是一个潜在的风险，因此需要临床前研究和临床试验来确定口服疫苗的剂量，以确保免疫反应在身体的范围内。"聂广军补充道。
其次，口服疫苗可以激活粘膜免疫，刺激身体产生特殊的抗体IgA，这种抗体主要分布在消化道、呼吸道等粘膜部位。聂广军告诉记者："粘膜免疫实际上是身体对病原微生物形成的防线。因此，对于通过肠道或呼吸道侵入的病原微生物，粘膜免疫是注射疫苗所缺乏的。"
"然而，这种粘膜免疫的意义有待进一步研究和探索。"聂广军提到。
此外，口服疫苗在实际应用中也有一定的优势。"与注射相比，口服方法要方便得多，流行疫苗接种速度更快，人们的依从性更高，不需要专业人员接种疫苗接种，社会资源的消耗将要低得多。"聂广军说。
"但口服疫苗在技术开发上比注射疫苗更困难，面临更多的挑战。"聂广军说。
聂广军介绍，研究小组长期以来一直关注纳米技术和生物技术开发治疗肿瘤的新方法，因此选择肿瘤疫苗作为口服疫苗技术体系的突破点。
制造"细菌机器人"克服两大挑战
聂广军告诉记者，口服疫苗的研发主要有两个挑战：一是疫苗需要克服复杂的消化道环境。胃酸和各种消化食物的酶可能会导致疫苗在到达肠道之前降解。第二，疫苗需要通过肠道上皮屏障。疫苗的主要成分是抗原，即蛋白质，很难有效地通过上皮屏障，因此不能激活分布在上皮屏障下的免疫细胞。
如何克服这些挑战？答案是制造"细菌机器人"。
聂广军告诉记者，研究小组对大肠杆菌进行了基因改造。基因改造后的大肠杆菌可以在肠道内产生并分泌一种带有肿瘤抗原的囊泡-细菌外膜囊泡(OMV)，OMV就像卡车一样，它会将携带的肿瘤抗原带到肠道上皮屏障下的免疫细胞附近，从而将这些肿瘤抗原传递给免疫系统，激活体内的抗肿瘤免疫反应。聂广军的团队称这种在体内独立工作的大肠杆菌为"细菌机器人"。
"细菌机器人"它是口服肿瘤疫苗的核心组成部分，能在肠道内不断产生肿瘤抗原OMV。一方面会引起免疫反应抵抗肿瘤，但另一方面，持续的免疫刺激也会导致免疫耗尽和耐受。
为了消除这一隐患，研究人员向肿瘤抗原基因添加了一个"响应性开关"，有了这个开关，"细菌机器人"肿瘤抗原基因只有在阿拉伯糖（一种糖物质）存在时才能表达。这样，你就可以口服阿拉伯糖了"细菌机器人"控制肠道行为，防止失控。在动物模型实验中，研究人员口服小鼠"细菌机器人"24小时后，我会给老鼠喝一些"糖水"。
采用口服"细菌机器人"在肠道原位产生肿瘤抗原的方法OMV，既解决了上皮屏障不可逾越的问题，又克服了复杂消化道环境带来的困难。"起初，我们直接口服OMV但是发现了OMV我们不能有效地到达肠道，所以我们考虑口服‘细菌机器人’。因为，相比之下，OMV，大肠杆菌本身就是肠道定植菌群，耐受性更高。"聂广军说。
"然而，这些‘细菌机器人’在肠道中的存活时间有限。"聂广军告诉记者，据他们观察，口服72小时后，这些"细菌机器人"它会被排泄或降解；此外，没有阿拉伯糖，"细菌机器人"就像肠道中的其他共生细菌一样。
"根据动物实验，这种基于‘细菌机器人’的口服肿瘤疫苗没有明显的副作用。人体内的情况需要进一步验证。"聂广军说。
聂广军说："从口服脊髓灰质炎疫苗的经验来看，绝大多数人都可以接受口服疫苗。当然，口服脊髓灰质炎疫苗是为了预防疾病，我们需要做的口服肿瘤疫苗是为了治疗疾病，用户是患者。我们应该严格控制疫苗的剂量，结合患者对疫苗的耐受性。是否有特定的人不适合口服疫苗还需要进一步的研究和验证。"
肿瘤疫苗是实现个体化治疗的重要手段
随着《纽约时报》的发展，抗肿瘤的概念和手段都在不断进步。最初的手术、放疗、化疗等手段是对应大多数患者的治疗方法，属于"粗糙的治疗"。后来，以靶向治疗为代表的精确治疗得到了发展，这是一种对应少数患者的药物。
"在过去的10年里，个体化治疗的呼声不断提高，即每个能对应一种治疗方法。"聂广军认为，肿瘤疫苗是一种很有前途的个体化治疗。"因为每个患者体内肿瘤细胞的基因突变是不同的，也就是说，肿瘤抗原信息是独特的。由这些患者独特的肿瘤抗原制成的肿瘤疫苗只适用于患者本人，这是一种真正的个性化治疗。"聂广军认为，随着抗原鉴定手段和交付技术的发展，肿瘤疫苗肯定会应用于临床治疗，依靠技术进步和医疗保险政策提供的相应支持，肿瘤个体化治疗的成本肯定会大大降低。
聂广军预测，未来2-5年注射肿瘤疫苗的临床应用将成为现实。"口服肿瘤疫苗或新技术需要一定的时间来开发和优化。我们有信心，在不久的将来，口服肿瘤疫苗将成为人类战胜恶性肿瘤的杀手。"他说。
聂广军说，下一个研究小组的工作主要集中在两个方面：一是基于"细菌机器人"进一步完善口服疫苗系统，验证更多肿瘤抗原和模型的效果，促进其转化；二是利用"细菌机器人"尝试运输其他疾病的疫苗，甚至药物，如胃肠病原微生物疫苗和肠炎药物，以进一步扩大其应用范围。
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