继“Y药”之后,新一代CTLA-4进入临床阶段

发布时间: 2022-07-10 13:10

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4月25日,阿斯利康(AstraZeneca)宣布,其在研CTLA-4抗体tremelimumab递交的生物制品许可申请(BLA)被FDA接受,并将通过优先审评渠道接受审评,与抗PD-L1抗体Imfinzi(durvalumab,度伐利尤单抗)联用,治疗不可切除的肝细胞癌患者。预计将在今年第四季度获得FDA的回复。

继“Y药”之后,新一代CTLA-4进入临床阶段

这一BLA是基于III期临床试验HIMALAYA的最终结果。在这一试验中,接受STRIDE给药方案(即首先使用单剂tremelimumab治疗,后持续接受Imfinzi治疗)治疗的患者,死亡风险与活性对照组相比降低22%(HR=0.78,96.02%CI,0.65-0.93,p=0.0035)。接近三分之一(31%)的患者生存期超过3年,活性对照组这一数值为20%。

STRIDE方案显著提高了患者三年生存率,凸显了该方案改善不可切除的肝细胞癌患者长期生存结果的潜力。

1.老靶点CTLA-4新旧机制引争议

CTLA-4全名为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CytotoxicTLymphocyte-AssociatedAntigen-4,CTLA-4)又名CD152,是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员,负责传递抑制信号给T细胞。

值得注意的是,CTLA-4抑制剂才是世界上第一种获批上市的免疫检查点抑制剂。2011年,BMS的伊匹木单抗(Yervoy,俗称Y药)在美国获批上市,是全球首个免疫检查点抑制剂,也是目前唯一上市的抗CTLA-4单抗。三年后的2014年,第二种免疫检查点抑制剂抗PD-1单抗(Opdivo,纳武利尤单抗,俗称O药)才在日本上市。

相较于PD-1靶点,CTLA-4靶点的作用机制要复杂得多,以至于直到现在仍存争议。

最开始,CTLA-4抑制剂的机制被认定为松开了对初始T细胞的“刹车”,并准许它们在淋巴结中被激活,然后迁移到肿瘤部位对肿瘤细胞进行杀伤。

继“Y药”之后,新一代CTLA-4进入临床阶段

CTLA-4与CD28具有高达70%的同源性,两者结合相同的配体B7分子(CD80和CD86)。但两者功能是截然相反的:

CD28属于共刺激性免疫检查点,负责向T细胞传递激活信号,促进T细胞分化、增殖为效应细胞;

而CTLA-4属于共抑制性免疫检查点,负责向T细胞传递抑制信号,抑制T细胞的活性。

由于CTLA-4与B7分子的亲和力更高,因此会竞争和阻断CD28对T细胞的激活作用,从而抑制T细胞的增殖和活化。CTLA-4抑制剂正是通过阻断CTLA-4,从而重新激活T细胞分化、增殖为效应细胞。

图1.CTLA-4和CD28的相对配体亲和力,来源:参考2

然而,随着人们对于CTLA-4靶点的逐渐熟悉,行业中开始出现另一种关于CTLA-4靶点机制的推测。这种观点认为,CTLA-4抑制剂并没有通过阻断CTLA-4与B7间的作用来发挥抗肿瘤功效,而是通过抗体Fc受体介导的ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用)效应,有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞(Treg),从而解除Treg的免疫抑制效应,达到抗肿瘤效果。

Treg细胞是一种抑制免疫功能的细胞,当T细胞与感染之间的战争结束后,Treg细胞就会发出攻击停止信号,从而抑制免疫效应。

目前,究竟CTLA-4靶点的机制是免疫检查点阻断,还是Treg的清除,亦或者两者共同起作用,仍存在诸多争议。尽管仍存在很多的不确定性,但新一代CTLA-4抑制剂已然成为业界研发的新方向。

2.高效低毒成为新一代CTLA-4抑制剂研发的方向

Yervoy上市初期,尽管能有效延长恶性黑色素瘤患者的生存期,但由于Yervoy极容易过度激活免疫系统,超过70%的患者会出现腹泻、皮疹等副作用,更有甚者会出现死亡病例,大大限制了它的使用场景。

在CTLA-4靶点新机制争论出现后,BMS就开始对CTLA-4抑制剂做出重大改革,设计出产品BMS-986218,这是第一款进行重大改造的CTLA-4抑制剂,于2017年进入临床。BMS-986218通过Fc修饰来增强ADCC功能,通过消除Treg达到大幅降低毒副作用的效果。同样针对Fc修饰来达到效果的,还有Agenus公司的AGEN1181等产品。

除此之外,BMS结合CytomX公司的Probody技术,在Y药基础上进行了第二次具有方向性引领作用的改造。这次通过在Y药基础上增加掩蔽肽,形成新产品BMS-986249。它可以利用肿瘤微环境中特定高表达的蛋白酶,来选择性激活Y药,减少外周组织的毒副作用。

目前,新型CTLA-4抑制剂的开发基本上都是在BMS的两种方法上迭代。如国内广州昂科免疫公司的新一代靶向CLTA-4单克隆抗体药物——ONC-392,通过改造提高CTLA-4抗体的PH敏感性,减少CTLA-4在溶酶体中的降解(抗体诱导的CTLA-4溶酶体降解是不良事件发生的基础),进而保留CTLA-4分子的再循环,能够显著降低CTLA-4抗体的副作用,同时也能增加CTLA-4抗体的疗效。

2021年底发布的I期临床试验结果也初步表明ONC-392拥有良好的临床安全性和疗效:

疗效方面,在I期剂量探索阶段入组的10例病人中,出现2例CR(完全缓解),总体应答率达到60%;

安全性方面,初步确定推荐II期临床剂量(RP2D)为10mg/kg。

继“Y药”之后,新一代CTLA-4进入临床阶段

3.政策助力,国内企业积极布局

得益于2017年中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,国内逐渐完善和落实了药品试验数据保护制度,鼓励仿制药发展,加速了CTLA-4相关药物行业的临床推广。

国内企业方面,除了昂科免疫外,天演药业、信达生物、和铂医药、祐和医药、恒瑞医药等均布局了新一代CTLA-4抑制剂。

目前CTLA-4从癌种数量和联合疗法数量方面都在不断拓展,有越来越多的新适应证即将进入到NDA阶段,同时也有大量的新一代CTLA-4进入临床阶段。国内企业在这波开发热潮中,处于一个十分有利的位置。主要是因为目前获批药物少,同时Y药和tremelimumab为新一代CTLA-4药物的开发提供了丰富的经验教训,能让后来者少走弯路;另外绝大多数产品都处于同一起跑线,国内外市场竞争格局尚未定局,国内的CTLA-4药物具备打入美国市场的机会。

关于后续CTLA-4药物的研发进展,药渡将持续关注。

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