已批准Pyrukynd用于治疗丙酮酸激酶缺乏症（PKD）成人患者

Agios制药公司近日宣布，欧盟委员会(EC)已批准Pyrukynd(mitapivat)：用于治疗丙酮酸激酶缺乏症(PKD)成人患者。2022年2月，Pyrukynd已获得美国FDA批准：用于PKD成人患者，治疗溶血性贫血。在美国和欧盟，Pyrukynd此前均被授予了孤儿药资格(ODD)。

Pyrukynd是一种首创口服丙酮酸激酶(PK)激活剂，也是第一种治疗PKD的疾病修正疗法(DMT)。来自3期ACTIVATE和ACTIVATE-T研究的数据显示，在PKD成人患者中(包括未接受定期输血的患者和接受定期输血的患者)，Pyrukynd治疗显著改善溶血和贫血，降低输血负担。

PKD是一种罕见的、使人衰弱的、终身溶血性贫血，无论患者的输血状况如何，其特征都是影响多个器官的严重并发症。PKD会导致慢性疲劳、溶血危象、胆结石、脾肿大、肝硬化、肺动脉高压和骨质疏松症，疾病负担会影响患者驾驭工作和其他日常活动的能力，以及心理健康。

Pyrukynd的活性药物成分为mitapivat是一种首创、口服、小分子变构激活剂，通过变构结合PK四聚体并增加PK活性发挥作用。在PKD患者中，红细胞型丙酮酸激酶(PK-R)编码基因发生突变，导致三磷酸腺苷(ATP)减少、红细胞寿命缩短、慢性溶血。

丙酮酸激酶缺乏症(PKD)是一种罕见的遗传性疾病，表现为慢性溶血性贫血，即红细胞加速破坏。PK-R基因的遗传突变导致红细胞内细胞能量的缺乏，表现为丙酮酸激酶(PK)酶活性降低、三磷酸腺苷(ATP)水平下降和上游代谢物(包括2,3-DPG[2,3-二磷酸甘油酯])的积累。

PKD可引起严重的并发症，包括胆结石、肺动脉高压、髓外造血、骨质疏松和铁超载及其后遗症，无论贫血程度或输血负担如何，都可能发生。PKD也会导致生活质量问题，包括工作和学校活动、社会生活和情绪健康方面的挑战。

PKD的治疗选择非常有限。当前的PKD治疗策略，包括红细胞输注和脾切除术，但都与短期和长期风险有关，包括铁超载、血凝块和感染风险增加。Pyrukynd已被证明对PKD患者具有临床益处，不论其输血负担如何。

美欧监管机构批准Pyrukynd均基于2项关键3期临床研究(ACTIVATE，ACTIVATE-T)的结果。ACTIVATE研究在未接受定期输血的PKD成人患者中开展，结果显示，研究达到了主要终点：Pyrukynd治疗组有40%的患者实现了血红蛋白缓解(定义为血红蛋白从基线水平持续增加≥1.5g/dL)，而安慰剂组为0(双侧p<0.0001)。

ACTIVATE-T研究在接受定期输血的PKD成人患者中开展，结果显示：在24周固定剂量期，37%(n=10)的患者实现输血负担与个体历史输血负担相比减少≥33%(单侧p=0.0002)，有22%(n=6)的患者没有输血。2项研究中，Pyrukynd的安全性与先前报告的数据一致。

根据ACTIVATE和ACTIVATE-T3期试验的结果，Pyrukynd可对PKD患者产生有意义的影响。目前，PKD的治疗选择非常有限，Pyrukynd已被证明了对PKD患者的潜在临床益处，不论其输血负担如何。

2项研究数据的全面分析(包括患者报告结果[PRO])已在2021年欧洲血液学协会(EHA)在线会议上公布。

目前，Agios公司正在针对先前参加了ACTIVATE研究或ACTIVATE-T研究的PKD成人患者开展一项扩展研究，以评估Pyrukynd治疗的长期安全性、耐受性和疗效。同时，Agios公司正在招募儿科PKD患者参加2项关键研究ACTIVATE-kids(不定期输血患者)和ACTIVATE-kidsT(定期输血患者)。

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