当地时间11月18日，由2020年诺贝尔化学奖得主詹妮弗·杜德娜和华人科学家张锋共同创办的基因编辑公司EditasMedicine(EDIT.us)传来一则不好的消息——公司将停止在其进展最迅速的基因编辑疗法临床试验中招募新患者，并寻找合作伙伴继续开发基于CRISPR的疗法。
简单理解就是他们的临床试验失败了，公司不得不将其腰斩，除非有公司愿意出钱让该研究得以继续。
早在2018年11月，美国FDA接受了EDIT-101的IND申请，允许EditasMedicine开展使用CRISPR基因编辑手段治疗LCA10的临床试验。
彼时，Editas曾表示：“EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法。”此项研究一旦成功，人类将实现利用工具在人体内实现基因编辑愿景，并通过编辑致病基因治疗相关疾病。
如今，被寄予厚望的首款研究终究没能走出“襁褓”，折戟于技术和商业化之间的“死亡之谷”。
终止试验的原因很简单——结果低于预期，该试验测试了14名遗传性失明患者的治疗效果，14名研究参与者中只有3名符合Editas对治疗效果的预期，而其他人的数据显示不一致或可忽略不计。
当天上午，公司股价下跌超过15%，当日收盘价格为10.06美元/股。
技术光环普照万物，过去由股市书写的资本故事更是锦上添花，但即便有技术、有“闲钱”，也没能阻止明星公司的CRISPR技术疯狂奔向失败的牢笼。
研发受阻
获得2020年诺贝尔化学奖的JenniferDoudna是创新基因组学研究所创始人、加州大学伯克利分校生物化学家，与同事EmmanuelleCharpentier共同开发了CRISPR-Cas9，希望基因组编辑能彻底改变生物医学的发展。
Editas是继获得诺贝尔奖的研究之后成立的几家生物技术公司之一，研究将CRISPR技术当作强大工具，主要试验疗法EDIT-101是第一种基于CRISPR的药物，用于修复人体内损坏的基因，旨在治疗一种称为“Leber”的先天性黑蒙症10的退行性视网膜疾病。
但Editas在之后的研发道路上却屡屡受阻。
在2019年7月，当Editas试验达到里程碑后，行业巨头公司艾伯维(AbbVie)通过收购艾尔建(Allergan)继承了与Editas的研究合作关系，此后，艾尔建和Editas开始了为期一年的合作。但到了2020年，艾尔建却对外声称“终止合作关系”，原因是希望让自家公司Allergan能够继续发展。
描述十分含蓄，但仿佛在用含蓄的表达背刺Editas——和你合作是没有前途的。
从那以后，Editas经历了多次人员变动。先后两次更换CEO，聘请又解雇了一名首席医疗官，负责公司财务和科学的高层管理人员近年来也相继离职。核心技术人员以及高层管理者的不稳定，对一家以研发为导向的科技企业来说，是致命的。
2021年9月，在研究进行两年多后，Editas终于公布了EDIT-101试验的初步结果。数据来自该研究的前六名参与者，虽然公司表明治疗效果总体上是安全的，但对视力的影响仍然无法明确予以解释。
直到上周四，该公司更新了更全面的信息，再次证明了上述结果。据披露，截至目前临床试验共招募了14名研究参与者，包括12名成人和2名儿童。其中仅有三名患者的矫正视力得到了具有临床意义的改善。除此之外，其他人的数据可忽略不计。这种不尽人意加深了业内对该疗法效果的怀疑。
据估计，美国约有1500人患有LCA10，再加上Editas的这项疗法，主要针对LCA10特定突变的患者，这个数量更是少之又少。从患者数量不难看出，这一疾病是一种罕见病。
投入巨大、研发受阻再加之受众数量寥寥。理想很丰满，现实很骨感。如果一意孤行继续研究，即便药物成功上市，公司也将面临入不敷出的销售前景。
身上的诺奖光环，也让Editas进退两难。
“含着金钥匙出生”的Editas
前沿医疗技术的研发十分“烧钱”，这是不争的事实，但头顶诺奖光环的Editas似乎是其中最“不为金钱折腰”的公司之一。
它从不缺少技术和科学家的背书，而回顾过去几年生物科学领域的新技术热门，CRISPR-Cas9工具当仁不让。
资本最喜欢这样的故事。
1987年，日本科学家在大肠杆菌的基因体发现一段古怪的规律序列，某一小段DNA(Repeat)会一直重复，重复片段之间又有一样长的间隔(Spacer)，用途不明，科学家把这段序列叫做CRISPR(clustered,regularlyinterspaced,shortpalindromicrepeats)。后来发现，许多细菌都有CRISPR，它是细菌免疫系统的一种机制，可以记忆曾经来犯的病毒。
彼时的科学家可能想不到，这个看似不起眼的DNA片段，将会引爆基因编辑的大狂潮。
故事是这么开始的：当病毒入侵细菌，会把自己的DNA注入到细菌中，企图霸占细菌工厂的资源，复制新病毒。但细菌也不会乖乖挨打，它们的免疫系统可以辨识、摧毁病毒的DNA。
这是一场微观世界的闪电战，细菌的反击必须够快、够准，才有机会存活。
有些细菌侥幸存活后，会挑选一段病毒的DNA碎片，插入自己的CRISPR序列(增加一段Spacer)，就像为病毒建立“罪犯资料库”。当病毒第二次入侵，细菌就能依靠CRISPR序列快速认出这种病毒，第一时间反杀，提高存活率。
细菌又是如何认出病毒的呢?
首先，细菌会用旧病毒的DNA片段(Spacer))当模板，打造一条互补的引导RNA，例如病毒DNA的硷基是T、RNA是A;DNA是G、RNA是C，或是互相颠倒。引导RNA再利用这种互补关係，比对新病毒DNA片段，如果可以互补，表示新旧病毒相同。
接著，细菌体内的武装警察──可以切割DNA的活性酶(例如某些细菌里的Cas9)会抓住这段引导RNA(嫌犯资料)，“盘查”新病毒的DNA，看看有没有与引导RNA互补的段落。这一次反过来，RNA是A，DNA是T;RNA是C，DNA是G，或是互相颠倒。
一旦找到了，Cas9立刻剪开“被认出”DNA片段。DNA被剪断摧毁，病毒就没戏唱了，这种细菌的免疫机制，称为CRISPR。
所以CRISPR一经问世，立刻铺天盖地应用在细菌、真菌、动物、植物、人类医学等领域。2010年有关CRISP的论文不到50篇，到了2015年，已暴增到1100篇。
但这一技术并不完美。
基因编辑的过程中，Cas9酶负责在修改之前、在整个浩瀚的基因组中搜索并锁定有问题的、或待编辑的目标DNA片段(称为基因靶向定位)。但有时靶向定位可能不够精准，或会在基因组非目标的位置修改了DNA，造成脱靶编辑。
这种意外改变可能导致严重的后果，如引发癌症。因此，要令CRISPR-Cas9能够对基因组进行精准的“分子手术”成为了重中之重。
现时CRISPR基因编辑技术中常用的Cas9酶有两种版本：SpCas9(来自化脓性链球菌的Cas9核酸酶)和SaCas9(来自金黄色葡萄球菌的Cas9核酸酶)。在一定程度上，两者都会出现不精准或出现脱靶效应(即偏离目标)的情形。
先前研究人员已改良了SpCas9，设计出SpCas9变体，提高其靶向精准度。可是，这种SpCas9变体的体积太大，不易被装入常用于传递体内基因治疗、而容量细小的腺相关病毒(adeno-associatedvirus,AAV)载体中。
相反，SaCas9的体积比SpCas9小得多，很容易被装入负载能力有限的AAV载体中，以便在体内传递基因编辑的“分子手术刀”。然而，其问题也很明显，就是准确度，至今仍未有基因组靶向准确性高的SaCas9。
科学界目前尚未找到两全的办法，既能使其体积小，又能保证其靶向的精准度。
2018年以来，CRISPR-Cas9工具总会时不时被爆出“问题”——脱靶、特异性低等等，“不成熟”的特点逐渐显现，但目前仍未找到解决方案。我们离“随心所欲编辑基因”还很遥远。
哈佛医学院Dana FarberCancerInstitute的科研人员告诉虎嗅，CRISPR工具确面临的瓶颈主要聚焦在两个方面，是否安全，是否高效。
递送过程和靶点选择能否能保证安全性，以及是否可以通过分子调控，准确影响疾病状态。这些都有值得商榷的进步空间。
今次，Editas就承担着技术不完美带来的后果。
金钱不是万能的
相比于其他同类公司，Editas已经是最“不差钱”的那一个，至少不会在研发经费上犯难。
资本从未对基因编辑技术热情消退。
2015年，第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9荣登著名学术期刊《科学》杂志十大科学突破榜首。在金融界，以基因测序、癌症肿瘤疗法为代表的生物科技股已雄冠全球资本市场多年，其中，达安基因、迪安诊断2015年度股价涨幅高达146.41%和105.93%。
仅在过去的一年半中，就至少有11项基因编辑研发项目在美国、欧盟进入临床开发阶段，其中有6项基于CRISPR基因编辑系统。据投资界统计，仅在2021年，国内已有至少11家相关企业获得融资。
同时，据第三方研究机构ReportsandData的最新报告，预计到2030年，全球基因编辑市场规模将达到302.3亿美元，预测期内的复合年增长率为18.2%。
除此之外，根据世界经济论坛的报告，截至2022年年中，全球有2000多种基因疗法正在开发中，从早期研究到后期临床测试，比2019年增加了一倍。
全球基因治疗市场预计将从2022年的53.3亿美元增至2027年的198.8亿美元。2017-2019年，诺华、罗氏、礼来和BMS等大型药企均通过并购方式加快进入细胞和基因疗法领域，并购交易金额居高不下。
目前，美欧前十大药企中的90%都已部署基因治疗药物的研发，美国食品药品监督管理局预测，从2050年开始，每年将至少许可10种细胞和基因治疗产品;到2030年，将有60多种基因疗法获批。
但随着如今头部公司重点项目遭遇腰斩，海外的不少分析师开始重新审视这一技术。
Editas公布消息之后，美国医疗行业分析师在接受外媒采访时也提出了自己的观点，他们认为，行驶在资本快车道上的基因编辑技术面临罕见病市场、技术和伦理问题，似乎到了需要慢下来的时候了。
对于这一观点，前述研究人员也表示，业内研发过程是一个流动的状态，业内人士仍然对该技术充满信心，但资本关注度确实降温了。
“目前FDA对基因编辑技术的审批也抱着偏‘保守’的态度，主要原因还是那两个点，安全和有效，这是永恒的核心。”他说。
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2012-02-15
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